被点燃的NASH四十年或遇曙光，国内谁能迎头赶上？

耳朵有颗痣

2022年岁末，一款药的临床数据为世界制药行业点燃了一把火。沉寂许久的资本热情也被点燃，过去四十年这款药的投入、和未来的潜力，一并成为这场狂欢中最旺的柴火。
12月19日，Madrigal（美国生物科技公司）宣布，旗下在研的甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂瑞美替罗resmetirom（MGL-3196）在III期临床中达到主要终点和关键次要终点。这也是NASH领域首个成功的三期临床，这意味着最快在2023年下半年，这款药很有可能通过FDA加速审批上市。
在制药行业，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）是脂肪肝发病的主要原因，假以时日会进展为肝硬化，甚至肝癌，在我国普通人群中发病率超过20%，此前因为机制未被探明，一直没有相关药物出现。这样一个没有竞争的慢病也是未来最被看好的出百亿大药的领域。而在40多年的研发“黑洞”后， NASH领域终于迎来了首款最快在半年后就能上市的药物。
之前NASH领域也曾出现过“狼来了”一样的狂欢。早在2018年，Madrigal等NASH相关公司在纳斯达克生物技术指数中表现良好，其中Intercept上涨超过85%、Viking Therapeutics涨幅翻番，Enanta和Madrigal的股价也都涨了25％左右。
那时高盛预测，伴随着吉利德、Intercept、艾尔建等临床III期试验结果的相继公布，2019年将成为“NASH年”。但后面几年，听到最多的还是试验数据折戟的消息。MNC巨头如诺华、辉瑞、吉利德等有的数据没有达到临床终点，有的在二期因为数据不理想，砍掉了项目。
有意思的是，一位业内人士（DazoTheBDGuy）曾透露，Madrigal的创始人当初从罗氏把产品拿出来，就没打算把它做到上市销售。“坊间传闻说本来计划着二期数据出来之后就出手，但是嫌各个买家报的价格太低，卖不出去所以继续开始做三期。”
最终，坚持到三期的Madrigal终于成为这个百亿美元潜力市场第一个结出的果子。
而制药行业的逻辑是，一个在理论上和市场上被看好的赛道，有魄力或有实力的公司和资本先坚持投入，更多资本在后观望。在先行者无数的失败和沉没成本后，如果有一个药上市，那么观望者们马上入局，一场包含溢价的繁荣会立刻出现。
NASH领域也是如此，这一次的成功，在持续两三年的医药寒冬里显得格外耀眼。不仅Madrigal的股价直上云霄，一直到第二天共计涨超300%。一众国内相关企业的股价也顺势攀升。
乐观者觉得现在NASH的first-in-class呼之欲出，后续best-in-class、me too等也还充满无限可能。但也有泼冷水的声音认为，resmetirom这次数据的达标有很大的运气加持。
到底是偶然的幸运还是“黑马”的崛起？如果是后者，国内企业能迎头赶上吗？
<hr/>01.惊艳的数据背后只是一场好运气？
这个很多人直呼惊艳的临床试验数据，背后也有质疑。
惊艳的原因是，resmetirom的MAESTRO-NASH 三期临床达到了主要终点和次要终点。具体而言就是，与安慰剂组相比，该药物显示出更高水平的NASH消退和肝纤维化改善，以及改善了LDL-C胆固醇水平12-16％（“坏胆固醇”）。并且安全性良好。
NASH是一种非酒精性脂肪肝（NAFLD）的晚期形式，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种快速增长和高度普遍的疾病，已成为肝癌的主要原因。


“如果临床数据达到了FDA的要求，真的就是一个突破。”一位业内人士解释，因为FDA对于获批的临床终点要求比较高，并且同时能达到安全性和疗效的指标是很难的。
另一位业内人士也表示，resmetirom是首个达到该标准的药物，它有可能是治疗非肝硬化NASH伴肝纤维化的first-in-class药物。“如果能有效降低肝脏脂肪，没什么副作用，那么只要达到终点，大家还是认的。”
但也有人表示，其临床数据的统计学上的差异，主要得益于临床样本量足够大，其次是安慰剂对照组表现一般。“所以它的运气比较好。”关注NASH领域的研发人员陈博这样表示。
首先在临床样本方面，参加临床研究的所有患者数量达到 2000人，他们在最初的 52 周治疗期后继续接受长达 54 个月的治疗。所谓运气比较好主要体现在，安慰组在其中一项指标的表现比较一般。
“纤维化有改善并且NAS（一种评价NASH的指标，大于4即确诊）评分没有恶化的终点，一般临床试验安慰剂组的数据平均应该在20%左右，有时候会更高，但是它这次是14%。这样一来，10%以上的统计学差异一下子就出现了。”
陈博称，每次临床试验，安慰剂组的数据上下波动都是正常的，如果运气不好，安慰剂组的数据是20%多，那么用药组就很难做出统计学差距。“对照组比较‘给面子’，本身的表现很一般。所以，这款药在纤维化的改善和控制效果方面，其实也比较一般。”
但不管如何，只要做出统计学差异，就可以往前一步：目前Madrigal预计于今年上半年，向FDA申请加速批准，用于治疗非肝硬化NASH伴肝纤维化的药物。
二级市场用脚投票，Madrigal股价当天大涨268%，市值超过40亿美元。第二天其股价涨势未停，累计涨幅超过300%。在另一位行业专家看来，这很有炒作的机会。“因为它的市值本来就足够低，既然有希望通过FDA的审批上市，那么就很有希望切入一片蓝海的NASH药物市场。”
但他也坦言，最终上市后的市场究竟有多大，还要看它的市场教育做的如何。

02.NASH药物研发，四十年未见曙光
NASH的研发之路是由一具具“尸体”铺起来的。
2019年4月，吉利德宣布ASK1抑制剂Selonsertib针对NASH适应症的临床试验已终止；2019年6月，诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的2b期研究未能达到主要终点；2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于二期临床的治疗NASH的ACC1/2双重抑制剂。
这些失败的临床都是潜在的针对NASH治疗的靶点。过去四十年间，NASH领域的药物研发鲜有成果。除了印度药物管理局批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar（可用于治疗非肝硬化性NASH患者），其它地区还没有一款NASH药物获批上市。
根据http://clinicaltrials.gov（美国临床试验数据库）登记披露的临床研究，全球大约有 650多项针对 NASH的临床试验（研究状态包括正在进行、撤回、终止或完成）。
这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂。它的出现是一场系统性因素的参与，与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，其中最关键的致病途径仍旧模糊不定。
最被广为接受的一种发病机制是二次打击假说：第一次对肝脏的打击来自酒精、肥胖、糖尿病等，这使得肝脏脂肪聚集；第二次打击是多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，造成炎症、坏死和纤维化。与此同时，NASH的病理生理学的复杂性为NASH药物治疗提供了多个潜在的药物靶点，比如FXR、THR-β、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1等。
目前NASH还没有标准治疗方案，其主要治疗方法是通过生活方式的改变，如饮食和锻炼，实际上就是最终实现减肥。根据陈博的观察，“在国内很多医生不把它当作病，在病情早期，医生一般都是建议患者改善饮食，比如少吃点高脂的东西。”
在用药方面，主要是通过控制肥胖、糖尿病等疾病，从而改善NASH患者的病情。比如应用二甲双胍、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护治疗。对于部分合并高血脂的患者，还可能采用降脂药物等。
值得注意的是，NASH的可怕还在于它就像一个“沉默的”杀手。NASH的病程能在很长时间内毫无症状地发展，最终在后期快速摧毁人体，让人出现黄疸、疲劳或体重减轻等症状。
“不论是患者还是医生，很多人不觉得它是病，除非到了晚期需要积极治疗的时候。”有业内专家表示，对于很多患者来说，一开始就是脂肪肝，后期一步步发展成纤维化。而一旦肝纤维化，基本上就不可逆转。“等发展到晚期了，改善的机会也不太大了。”
这就不难理解，企业研发NASH药物如同在一片迷雾中前进，它们要过的那条“河”可能连石头都摸不到，接二连三的“滑铁卢”为这种疾病的凶险写下注脚。其中就有大量因NASH药物市场巨大的规模增量，而吸引来的MNC巨头如诺华、辉瑞、吉利德等。



热门靶点海外代表性在研 NASH 药物

尽管失败者众，但近两年NASH药物的研发开始出现一定的进展。
在Madrigal的resmetirom发布数据稍早前，去年9月，一家美国的biotech公司Akero Therapeutics宣布其NASH新药的II期临床试验取得重大进展：24周试验明显改善了患者的肝纤维化程度。当时受此消息影响，Akero当天的股价增长超过130%。
另外，根据德邦美股医药的分析，在靶点布局上，FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。GLP-1中，诺和诺德GLP-1司美治疗NASH已处于三期阶段，阿斯利康双靶点GLP-1处于2/3期，勃林格殷格翰双靶点处于二期。
总之对于Madrigal而言，它占据了先发优势，“目前没有人能和它直接竞争NASH药物市场，所以它的市场看起来比较大。”陈博称，即便是紧随其后的Akero临床入组能力很强，可以尽快启动III期临床试验，最快也要1到2年才能看到最终的数据。“那么Madrigal至少拥有了一两年的时间窗口。”

03.谁能迎头赶上？
不得不说，一个“明星”的出现，能让一个沉寂已久的赛道熠熠生辉。同时它照亮了旁人，就像国内相关企业也受到极大关注，股价就是最直接的表现——虽然涨幅远比不上Madrigal，但涨幅也颇为惊人。歌礼制药股价暴涨超50%，福瑞股份早早封死20cm涨停。



国内在研NASH药物

国内针对NASH开展的临床试验大多集中在临床早期，其研究靶点多样，比较热门的靶点包括FXR、FGFs、GLP-1R、PPAR、THR-β 等。其中和Resmetirom是同一个靶点的有歌礼制药、拓臻生物、诚益生物，其中歌礼制药和拓臻生物进展最快，目前处于临床二期阶段。“预计未来一年，这些企业会加快进入三期进程。”而在FXR这个靶点上，东阳光药和拓臻生物进展最快，目前处于临床二期阶段。
在一位业内人士看来，专注在同靶点（THR-β）的公司以及很多FXR靶点的公司，赶上来的机会可能不大但风险很大。“做同样的靶点未必能重复出Madringal的数据，有可能会死的七七八八的。”但他也坦言，只要临床试验能成功并上市，市场空间无疑是广阔的。
有业内人士更看好GLP-1，它是不少MNC追逐的热门靶点，比如礼来、诺和诺德都希望借助GLP-1在NASH领域攻城略地。
陈博则比较看好成纤维细胞生长因子21（FGF21）,“这个靶点还比较有希望，其他靶点对于晚期肝纤维化的改善效果一般。”而事实上，肝纤维化的改善也是NASH药物研发最困难的一点。目前，NAFLD/NASH药物开发的主要三大作用机制为代谢类、抗炎症和抗纤维化。
他建议，要选好研发的靶点，并仿照设计好靶点，尤其要考虑在肝纤维化方面，“你针对的是F2F3的病人，还是F4的病人，这两类患者改善的难易程度完全不一样。”F2-F4期指的是患者的肝纤维化程度，其中F4期最为严重。
而国内相关企业一般多是针对F2F3的患者人群，一方面这类患者的疾病相对容易治疗，另外人数也是最多的。另一方面，目前F4期的病人才真正重视并把NASH当做疾病治疗，他们是后期最多用药的群体，也可能是最迫切用药的群体。
之所以少，无外乎是难。“F4的患者临床试验很难做，因为他们几乎都是肝纤维化的晚期了。”但这意味着，一旦研发结果出现一些突破，那么就竖起了自己高高的护城河。
这几乎是一个蓝海市场。全球肝脏研究所数据显示，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受NASH的影响。弗若斯特沙利文预测，到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年高达322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。
而如果单独看中国市场，西南证券的研报曾指出，中国的NASH药物市场到2030年或将达到数百亿元。而该病的发病率的增加和生活水平息息相关，“生活条件好了之后，NASH发病率确实会越来越高。”
放眼整个国内创新药的研发，me-too扎堆依旧严重，尤其是肿瘤领域；而NASH领域一旦取得实质性突破，因其市场容量足够大，即使前期会有一些非理性竞争，但一番泡沫出清之后，又能容下至少五家企业和重磅产品。
而当低处的果实摘尽，是时候努力去够一够高处。做红海领域的best-in-class，亦或者去做蓝海领域的first-in-class，正在成为创新药研发新时期不得不面对的“硬骨头”。上次震动医药创新的大药还是PD-(L)1，但已经是数年之前，如今几年几乎没听闻所谓“大药”的出现。
现在，resmetirom或许打开了更多的可能性。在拥挤的肿瘤赛道之外，大药的希望是否交接到了NASH领域？