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当辉瑞高管在P药谈判前就已离场的消息仍然令国人五味杂陈时，国产第一款自研3CL靶点新冠创新药在节后适时诞生。
1月28日，先声药业抗新冠病毒1类创新药先诺欣（X药）获国家药监局（NMPA）批准在中国附条件上市，适应症为“用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者”。
X药不是辉瑞P药（Paxlovid）的仿制药，而是国内自主研发的创新药物。从药物专利角度看，靶点是科学发现而不是发明，虽然与P药为同靶点药，但X药的分子结构式不同，是我国拥有自主知识产权的首款3CL靶点新冠小分子药物。
令人振奋的是，国产X药临床数据优于辉瑞P药，在轻中症患者症状恢复、病毒载量下降方面，带来更好的临床获益。
X药上市是国产创新药崛起的一个重要节点，在疫情防控中具有长远意义，意味着在为脆弱群体构筑保护屏障的新冠治疗药物领域实现自主可控，不再受制于人。
01
不和P药谈医保
目前全球新冠治疗药物中，3CL抑制剂是在研品种最多且被业内最为看好的小分子药物。据中国医药创新促进会组织的“新冠临床试验经验交流会”，台湾、香港的经验是60岁以上感染者70%-80%都是用3CL新冠特效药，新加坡通过疫苗和3CL靶点的P药使用，已达到非常稳定的与新冠共存的阶段。
3CL切割位点高度保守，不易受病毒突变影响，具有广谱抗冠状病毒活性。在人体宿主内没有3CL同源蛋白，选择性、特异性较高，副作用风险较小。抑制3CL，就等于扼住了所有新冠病毒变异株的“咽喉”，从源头上让病毒失去了感染正常细胞和扩散的能力，是真正意义上以病毒为目标的靶向治疗。
辉瑞P药是全球首个上市的3CL新冠口服药。
P药与安慰剂相比，在出现症状的3天内服药，患者住院或死亡的风险能降低89%，在5天内服药则可降低88%。
无论是临床数据、大范围真实世界研究结果还是全球销售额，3CL抑制剂都优于RdRp抑制剂，为新冠口服药绝对的主流。2022年前三季度，辉瑞P药销售额171.99亿美元，默沙东Molnupiravir（RdRp抑制剂）销售额超过48亿美元。根据医药数据公司Airfinity预估，全球主要3款新冠治疗药物辉瑞P药、默沙东Molnupiravir和盐野义Ensitrelvir，在2022财年可能会分别占据78.64%，19.66%，1.69%的市场份额。
P药一时风光无两。
1月7日，辉瑞参与医保谈判，对P药报价过高，而国家医保局给出“很大的诚意”，同时也坚守原则：“我国人口基数大，用药量会非常庞大，医保部门必须考虑资金的承受力和社会承受力。”
以P药的价位实现下沉基层，超出医保的承受力，唯有高性价比的国产新冠创新药能打破可及性僵局。
医保局表示不会再和辉瑞就P药举行谈判。底气在于2023年H1有望迎来一批具有自主知识产权的国产新冠治疗药物获批上市，P药不再是唯一选择。当前最新进展，除先声药业X药率先获批外，3CL路线的众生药业RAY1216、前沿生物FB2001、广生堂GST-HG171已处于III期临床阶段，RdRp路线的君实生物VV116也在1月28日获国家药监局批准在中国附条件上市。
翻篇了，黄牛开始赔钱甩卖囤积的P药。
02
不和X药比疗效
国产X药后来居上，P药没法比，不敢比。
1、研究设计：先声药业先诺欣（X药）Ⅱ/Ⅲ期临床研究均纳入中国患者，且为现正流行的奥密克戎毒株，为全球第一个针对感染新冠奥密克戎毒株的患者人群完成三期临床试验的新冠药物，在国内20个省市自治区共设立43家临床研究中心，4个月内完成全部1208例患者入组。辉瑞PaxlovidⅢ期临床研究未纳入中国患者，且入组患者均为德尔塔毒株。
2、症状改善：先诺欣注册临床研究是全球第一个针对奥密克戎毒株感染者达成“以咳嗽、鼻塞流涕、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等11个症状持续恢复”为主要终点的III期注册临床研究。“持续恢复”的定义为受试者的11种目标新冠症状评分均为0且持续2天，也就是说，不同于部分新冠药物以症状改善为临床终点，先诺欣是真正将新冠症状消除作为终点设计的，较安慰剂组可缩短约1.5天，其中重症高风险人群亚组显著缩短约2.4天；Paxlovid的全球三期临床研究EPIC-SR，主要针对奥密克戎毒株，未达到所有症状连续4天持续缓解的主要终点，提前终止。Paxlovid针对奥密克戎毒株密接人群的预防研究EPIC-PEP，也未达到主要研究终点。
3、病毒载量：有效抑制人体内的病毒载量，就能减少新冠病毒的传染性，更能极大降低随之而来的危重症和死亡比例。第５日病毒载量下降（与安慰剂组相比），先诺欣下降超过96%，Paxlovid下降86.4%。
4、核酸转阴时间：Paxlovid核酸中位转阴时间约8天，而先诺欣核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。
盐野义3CL新冠口服药Ensitrelvir今年1月向国家药监局递交上市申请，与之PK，国产X药表现如何？
盐野义Ensitrelvir仅在５种主要症状（均包含在先诺欣临床设计11种症状内）达到缩短24小时的疗效终点，无论是症状数还是病程缩短时间都小于先诺欣；Ensitrelvir也有分析12种症状缩短时间，发现无差异，先诺欣的获益更全面；Ensitrelvir病毒载量第４天下降95％，不过据日本共同社援引知情人士透露，在对怀孕的兔子使用比人体临床试验中浓度更高的该药物后，结果显示引起异常“致畸性”。盐野义一名官员回应共同社，动物试验的数据表明该药物有致畸特征。Ensitrelvir虽然没有利托纳韦作为PK增强剂，但药物间相互作用受限依然很大，除CYP3A和P-gp通路还涉及BRCP通路、摄取转运体。而先诺欣无生殖毒性，没有观察到引起诱变作用的安全性问题。
03
不和辉瑞讲情面
一个月前P药黄牛价格被炒15000元，甚至成为一线城市精英名流阶层中，广受欢迎的礼物。
这可能是辉瑞傲慢的底气所在。在医保谈判过程中，P药基本未降价，“当天包括Paxlovid在内，辉瑞共有6个药品进入医保谈判。前面5个都是他们的副总裁谈的，到谈Paxlovid的时候，副总裁等高管已经离场。”
1月9日，在2023年摩根大通（JPM）医疗保健大会上，辉瑞首席执行官Albert Bourla 直言："他们想要低于中等收入国家最低水平的购买价格，我们不同意。4月后，除非有变化让我们重新回到谈判桌上，我们会继续在中国走自费市场（销售 P 药）。"
但P药的风光将很快被国产新冠治疗药物取代。
崩盘来得太快。据华夏时报，黄牛近4000元收上来的P药，春节前2560元就卖，然而这只是跌价的开始。
结合国内药企的成本优势与国情，先诺欣及后续获批的国产3CL新冠口服药定价将大幅低于辉瑞Paxlovid，使得基层医疗机构广泛配备3CL新冠口服药成为可能。
先诺欣获批上市后将立即投产，产能已提前进行充分准备，并视国内疫情的进展情况，随时做好动态增产保供的准备。与目前国内已上市的其他新冠药类似，先诺欣进入流通环节后，将在医院、线上互联网医院进行全面销售。
基于国家政策文件，先诺欣上市后将自动进入第十版《新型冠状病毒感染防控方案》，并纳入临时医保药品目录，购买者仅需支付医保报销后的个人自付部分。
国产X药上市时机，恰好是在P药谈判失败和春节人口大迁徙之后，意义非同寻常。
据全球两大公益性组织项调研，辉瑞主要将P药卖给富裕国家，中低收入国家占世界人口的84%，但仅获得26%的P药。据杜克大学全球健康创新中心，截至1月6日，澳大利亚、欧盟、法国、德国、意大利、日本、新西兰等国家已经向辉瑞订购大约4818.7万疗程的P药。所以，辉瑞出于维护全球价格体系、利润最大化的考虑，拒绝在医保谈判作出有效让步。
辉瑞怎么说、如何想已不再重要，随着国产X药上市，我们已掌握新冠治疗药物领域的主动权，在春节后返岗返工可能造成新一波疫情的重要关口，一款兼顾可及性和临床疗效确证、具有国产自主知识产权的安全有效药物终于及时顶上。
病毒仍在变异，据CDC最新监测数据，截至1月28日，XBB.1.5突变株在美国比例已达到61.3%，BQ.1.1突变株比例为21.8%，BQ.1突变株比例为9.3%。据NEJM期刊数据，美国上市的中和抗体对BQ.1.1、XBB都已经完全无效，只有针对保守靶点的3CL、RdRp小分子药物仍保持疗效。新冠抗疫将是一个长期的过程，国产新冠口服药陆续上市具有深远的意义，将持续为脆弱群体扛起构筑保护屏障的重任。
不仅是新冠口服药，生物科技领域曾经存在诸多卡脖子之痛。国内创新药行业近年快速崛起，随着综合药企转型相继成功（截至2022H1创新收入占比：恒瑞医药45%，石药集团50%，中国生物制药35%，翰森制药52%，先声药业65%），未盈利生物科技公司转向源头创新和差异化，国产担当在关键时刻出手，临床急需药物与跨国大药企的时间差将进一步缩短。 |
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发表于 2023-2-10 16:14:50